
中国科学院微生物研究所,中国微生物学会
文章信息
- 鄢梦洁, 朱磊磊, 郭润晴, 崔树茂, 陆文伟, 杨玲, 路江浩, 孙新凯, 赵林森, 何方. 2022
- YAN Mengjie, ZHU Leilei, GUO Runqing, CUI Shumao, LU Wenwei, YANG Ling, LU Jianghao, SUN Xinkai, ZHAO Linsen, HE Fang.
- 嗜酸乳杆菌La28和植物乳杆菌LP45对过敏小鼠的干预作用
- Anti-allergic effects of Lactobacillus acidophilus La28 and L. plantoplantum LP45 in mice
- 微生物学报, 62(3): 797-805
- Acta Microbiologica Sinica, 62(3): 797-805
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文章历史
- 收稿日期:2021-08-14
- 修回日期:2021-11-04
- 网络出版日期:2022-01-04
2. 江南大学食品学院, 江苏 无锡 214000;
3. 四川大学华西公共卫生学院, 四川 成都 610000
2. School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214000, Jiangsu, China;
3. West China School of Public Health, Sichuan University, Chengdu 610000, Sichuan, China
近年过敏性疾病的发生率越来越高,趋势也越来越向低龄化发展[1–2]。据调查在高收入国家中有20%的儿童和10%的成年人受到特应性皮炎影响[3]。同样哮喘自20世纪50年代以来,在世界大部分地区的患病率逐年增加[4]。在生命早期患有特应性皮炎的人,会增加患过敏性哮喘、鼻炎等其他过敏性疾病的风险,并可能面临广泛的健康和心理问题[5–6]。
人们已经认识到Th2细胞在IgE介导Ⅰ型过敏性疾病中起着关键作用,其发病的核心是辅助型T细胞2 (T helper 2 cell,Th2)释放白介素-4 (interleukin 4,IL-4)和白介素-13 (interleukin 13,IL-13)等因子,通过信号转导和激活转录因子等途径促进B细胞产生特异性免疫球蛋白IgE,特异性IgE募集嗜酸性粒细胞和激活肥大细胞,当再次暴露于过敏原时,这些细胞会释放过敏性介质导致过敏症状出现[7–9]。抑制肥大细胞活性的现行临床医疗可减轻过敏性疾病的临床症状,但其可能带来口干、嗜睡和失眠等不良反应,影响病人的生活质量,近年针对Th2细胞的新的治疗方法受到关注[10]。
有研究表明,益生菌可特异性地参与影响机体免疫应答,缓解过敏性疾病如特应性皮炎和哮喘症状,改善过敏人群的生活质量,从而起到预防缓解过敏性哮喘和特应性皮炎的作用[11–14]。特应性皮炎和哮喘是婴幼儿期最具代表性的过敏病症,由Th2细胞分泌的IL-4和IL-13在过敏发病过程中起关键作用,虽然两种病症免疫学机理相似,但其病理机制并不完全一样,同时益生菌对于免疫调节存在菌株特异性,同一株菌针对不同过敏症状可能展现出不同的作用效果[7, 15–17]。故本研究利用2, 4二硝基氟苯、卵清蛋白和氢氧化铝佐剂构建小鼠患特应性皮炎和哮喘2种过敏模型,将抑制IL-4和IL-13等致敏因子分泌,改善过敏引起的细胞损伤作为重要靶点,探讨嗜酸乳杆菌La28和植物乳杆菌LP45对特应性皮炎和哮喘的菌株特异性干预作用,解析其在相关免疫调节上的菌株特异性差异,为后期深入研究益生菌抗过敏机制,开发新的抗过敏益生菌产品提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 材料和仪器SPF级BABL/c雄性小鼠6周龄,购自北京维通利华公司;嗜酸乳杆菌La28 (Lactobacillus acidophilus La28)、植物乳杆菌LP45 (Lactobacillus plantarum LP45)取自河北一然生物科技有限公司;2, 4-二硝基氟苯(2, 4-dinitrofluorobenzene,DNFB)、卵清蛋白(ovalbumin,OVA)、氢氧化铝佐剂购自美国Sigma公司;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色试剂盒购自南京金益柏公司;小鼠白细胞介素IL-4、IL-13和IL-17的ELISA试剂盒购自南京森贝佳公司。
显微镜CX41购自日本奥林巴斯公司;高通量组织研磨器SCIENTZ-48购自宁波新芝股份有限公司;离心机Micro21R、多功能酶标仪Multiscan Go购自美国Thermo公司。
1.2 特应性皮炎小鼠模型建立实验方案经江南大学伦理委员会批准(JN. No20200710b0701020),并按照欧盟指导方针(2010/63/EU)执行。饲养环境保持(23±2) ℃,相对湿度(50±10)%,12 h光照12 h黑夜交替。40只小鼠随机分成模型组、对照组、La28组和LP45组,每组10只。小鼠适应7 d后开始灌胃,第8–28天对照组和模型组灌胃0.2 mL生理盐水,La28组和LP45组灌胃相应的0.2 mL生理盐水重悬的菌粉溶液(5×108 CFU/mL)。第14天脱毛器脱去小鼠背部体毛,面积约2.5 cm×2.5 cm。第15天除对照组外,其他组分别用0.5% DNFB溶液50 μL对小鼠背部脱毛区及右耳处进行致敏与激发,在第19、22、25、28天分别用0.2% DNFB溶液20 μL在小鼠背部及右耳处涂搽,对照组小鼠仅涂搽丙酮/橄榄油基质溶液,第29天处死并收集样本。期间所有分组均为自由饮水和摄食[18–19]。
1.3 皮炎小鼠耳肿胀率计算DNFB致敏小鼠右耳,实验结束时小鼠左右耳打孔取相对位置的耳组织称重,计算耳肿胀率。
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观察小鼠背部脱毛区皮肤,背部皮肤正常记为0分;背部皮肤光滑,少量结痂记为1分;皮肤不光滑,少许红斑糜烂记为2分;背部皮肤有明显可见红斑、结痂、丘疹、糜烂样等损伤记为3分。
1.5 皮炎小鼠背部皮肤组织病理评价小鼠处死后取面积约1 cm2背部皮损组织,进行固定、包埋和切片,HE染色后显微镜观察皮损组织病理变化,由专业人员进行组织病理评价[20]。
1.6 皮炎小鼠皮肤组织细胞因子检测PBS提前预冷,冲洗皮肤组织去除残留血液,剔除周围脂肪组织,剪碎称重后放入PBS中(g: mL为1:9)在组织研磨器上进行破碎,离心收集上清(5 000×g,10 min),参照试剂盒说明书检测IL-4、IL-13浓度。
1.7 过敏性哮喘小鼠模型建立实验方案经江南大学伦理委员会批准(JN.No20200710b0701021),并按照欧盟指导方针(2010/63/EU)执行。40只小鼠随机分成模型组、对照组、La28组和LP45组,每组10只。小鼠适应7 d后开始灌胃,从第8–35天对照组和模型组灌胃0.2 mL生理盐水,La28组和LP45组灌胃相应的0.2 mL生理盐水重悬的菌粉溶液(5×108 CFU/mL)。在第8、14、21天除对照组外,其他组小鼠腹腔注射含100 μg OVA、4 mg氢氧化铝佐剂溶液200 μL致敏;第28–35天用50 μL浓度1 mg/mL的OVA溶液滴鼻处理,第36天处死并收集样本,期间所有分组均为自由饮水和摄食[21]。
1.8 哮喘小鼠症状表现评分评价小鼠哮喘程度,只表现出呼吸急促轻微症状,未发现躁动不安计为1分;表现为明显呼吸急促症状、出现紫绀、躁动不安计为2分;出现极度呼吸困难、反应迟钝、俯状不动计为3分;没有上述发作特征的计为0分[22]。
1.9 哮喘小鼠肺组织病理评价小鼠处死后取完整左肺组织,固定、包埋和切片,HE染色后显微镜观察小鼠左肺组织病理变化,由专业人员进行组织病理评价[23]。
1.10 哮喘小鼠肺组织细胞因子检测PBS提前预冷,冲洗右肺组织去除残留血液,剔除周围脂肪组织,剪碎称重后放入PBS中(g: mL为1:9)在组织研磨器上进行破碎,离心收集上清(5 000×g 10 min),参照试剂盒说明书检测IL-4、IL-13和IL-17浓度[24]。
1.11 数据处理采用GraphPAD Prism 7分析数据并绘图,结果以平均值±标准差表示,服从正态分布的组间两两比较采用Tukey’s法,不服从正态分布的组间比较采用Kruskal-Wallis检验。
2 结果与分析 2.1 两株乳酸杆菌对皮炎小鼠耳肿胀的影响与对照组小鼠对比,模型组出现了明显的耳肿胀(P<0.01),表明特应性皮炎模型建立成功。与模型组相比,La28组和LP45组的耳肿胀率显著降低(P<0.05),表明嗜酸乳杆菌La28和植物乳杆菌LP45对过敏小鼠的耳肿胀有缓解作用(图 1)。
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图 1 两株乳酸杆菌对特应性皮炎小鼠耳肿胀的影响 Figure 1 Effects of two Lactobacillus strains on ear swelling in mice with atopic dermatitis. Compared with model group, *: significant difference (P < 0.05); **: the difference was extremely significant (P < 0.01). Compared with control group, #: significant difference (P < 0.05) (Kruskal-wallis test). |
2.2 两株乳酸杆菌对皮炎小鼠背部皮损及组织病理的影响
对照组小鼠背部脱毛区皮肤正常;模型组背部皮肤有明显可见红斑、结痂、丘疹、糜烂样等皮肤损伤;La28组和LP45组小鼠背部皮肤相对模型组光滑,有少量的结痂,背部皮损症状评分显著低于模型组(P<0.05) (图 2A,2B)。对照组的皮肤组织结构、细胞排列和皮层正常;模型组切片真皮内可见炎症细胞大量浸润,细胞间和细胞内水肿严重,表皮层角化严重,大量皮质缺失;La28组切片可见真皮内有少数炎症细胞,细胞内有一定水肿,表皮层明显;LP45组可见真皮内有少数炎症细胞,细胞内水肿不明显,表皮层角化部分恢复(图 2C)。因此两株乳酸杆菌对特应性皮炎小鼠的皮肤损伤有缓解作用,可能与减少炎症细胞积累、修复损伤细胞有关。
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图 2 两株乳酸杆菌对特应性皮炎小鼠背部皮肤损伤的影响 Figure 2 Effects of two Lactobacillus strains on back skin injury in mice with atopic dermatitis. A: skin lesions symptom score in mice; B: skin lesions on the back of mice; C: HE staining of back skin tissue in mice (100×). Compared with model group, *: significant difference (P < 0.05); **: the difference was extremely significant (P < 0.01). Compared with control group, #: significant difference (P < 0.05) (Kruskal-wallis test). |
2.3 两株乳酸杆菌对皮炎小鼠细胞因子分泌的影响
与对照组对比,模型组皮肤组织中IL-4和IL-13含量显著升高(P<0.05或P<0.01);La28组和LP45组的IL-4分泌量与模型组相比显著降低(P<0.01),IL-13分泌量虽与模型组没有显著差异,但分泌水平呈下降趋势(表 1)。
Groups | IL-4/(pg/mL) | IL-13/(ng/mL) |
Control | 41.24±3.22** | 8.148±0.457* |
Model | 60.38±5.94 | 9.492±0.352 |
La28 | 44.37±2.99** | 8.850±0.672 |
LP45 | 47.03±3.40** | 8.465±0.792 |
Compared with model group, *: significant difference (P<0.05); **: the difference was extremely significant (P<0.01) (Tukey’s multiple comparisons test). |
2.4 两株乳酸杆菌对哮喘小鼠症状及肺组织病理的影响
与对照组相比,模型组小鼠有明显的反应迟钝、呼吸困难的哮喘症状;La28组和LP45组小鼠的哮喘症状有所缓解,但与模型组评分无显著性差异(图 3A)。与对照组对比,模型组小鼠的呼吸道气管、支气管和肺泡周围可见大量的炎性细胞浸润,黏膜上皮增生、肺泡间隔增厚和气道上皮损伤严重;LP45组的呼吸道病理损伤明显较模型组减轻,肺组织周围的炎症细胞浸润减少显著,黏膜上皮轻度增生,肺泡间隔增厚程度减轻,气道上皮损伤减轻;而La28组肺组织周围出现炎性细胞浸润,与模型组相比未呈现明显的缓解作用(图 3B)。
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图 3 两株乳酸杆菌对过敏性哮喘小鼠症状和肺组织病理的影响 Figure 3 Effects of two Lactobacillus strains on symptoms and lung pathology in mice with allergic asthma. A: asthma symptom score in mice; B: HE staining of lung tissue in mice (100×). Compared with model group, **: the difference was extremely significant (P < 0.01). Compared with control group, #: significant difference (P < 0.05); ##: the difference was extremely significant (P < 0.01) (Kruskal-wallis test). |
2.5 两株乳酸杆菌粉对哮喘小鼠细胞因子分泌的影响
模型组的IL-4、IL-13和IL-17与对照组相比分泌水平显著升高(P<0.01);与模型组小鼠相比,LP45组IL-4、IL-13和IL-17水平显著降低(P<0.01);La28组IL-13水平显著降低(P<0.01),IL-4和IL-17分泌量虽与模型组没有显著差异,但分泌水平呈下降趋势(表 2)。
Groups | IL-4/(pg/mL) | IL-13/(ng/mL) | IL-17/(pg/mL) |
Control | 8.55±1.52** | 18.52±2.84** | 29.18±9.37** |
Model | 16.29±2.18 | 55.46±8.77 | 77.32±14.82 |
La28 | 15.52±1.10## | 40.01±11.51**## | 62.59±13.20## |
LP45 | 8.67±2.50** | 26.47±3.52** | 51.36±11.23**# |
Compared with model group, **: the difference was extremely significant (P<0.01). Compared with control group, #: significant difference (P<0.05); ##: the difference was extremely significant (P<0.01) (Tukey’s multiple comparisons test). |
3 讨论与结论
过敏性疾病是一类机体免疫异常导致的对环境刺激过度反应的免疫紊乱性疾病,其发病机理十分复杂,还有很多不明确的地方有待研究,目前没有根治方法[1–3]。过敏进程作为过敏性疾病的最重要特征之一,会随着年龄增长表现出食物过敏、特应性皮炎、哮喘和花粉症等临床病症,其中特应性皮炎及哮喘是生命早期出现的两种典型的过敏性疾病,二者关系密切,其发生对成年人的过敏反应有着深远的影响,因此针对这两类疾病的防治有着深远意义[1, 7]。
目前国外针对乳酸菌与过敏性疾病的研究相对较多,而国内对过敏性疾病尤其是特应性皮炎和过敏性哮喘的研究主要集中在中草药方面,对益生菌与过敏的研究相对较少。Th2细胞分泌的白介素IL-4和IL-13等细胞因子在过敏性炎症中发挥重要作用,且过敏症状严重程度与分泌量呈正相关[25]。本试验通过对特应性皮炎和过敏性哮喘小鼠灌胃嗜酸乳杆菌La28和植物乳杆菌LP45,以修复细胞损伤和抑制细胞因子IL-4、IL-13和IL-17分泌为靶点,研究这2株乳酸杆菌对过敏症状的缓解效果。
对特应性皮炎小鼠,La28和LP45可缓解耳肿胀及皮肤损伤,减少炎症细胞浸润和皮损组织中的IL-4和IL-13释放。Lim等分离出一株乳酸菌Weissella cibaria WIKIM28能够减少由DNFB诱导的特应性皮炎小鼠皮肤损伤,IL-4和IL-13等分泌降低,与本实验结果一致[26],推测降低由Th2细胞分泌的IL-4和IL-13介导的过敏性炎症是La28和LP45改善皮炎症状的可能机制之一。IL-4浓度增高是过敏性哮喘的一个重要特征,IL-13会诱导支气管成纤维细胞、肌成纤维细胞和气道平滑肌细胞过度增殖,粘液过度分泌,同时在哮喘患者的支气管和肺组织中IL-17的表达上调、分泌量增加[27–29],La28和LP45可缓解小鼠的哮喘症状,尤其是LP45可减少肺部组织的病理损伤及炎症细胞数量,同时降低肺组织中IL-4、IL-13和IL-17的分泌量。Liu等研究了婴儿双歧杆菌CGMCC313-2可抑制OVA诱导的哮喘小鼠的IgE、IL-4和IL-13的分泌,减轻过敏性炎症[30];Wu等试验结果表明,鼠李糖乳杆菌LGG可减少OVA诱导哮喘小鼠的IgE水平,减少支气管肺泡灌洗液中炎症细胞浸润,以及降低Th2细胞分泌的IL-4和IL-13细胞因子,与本试验结果一致[31]。降低由IL-4、IL-13和IL-17介导的炎症反应是La28和LP45特异性地改善哮喘症状及肺组织病理变化的可能机制之一。值得注意的是,在过敏性哮喘中LP45可显著降低IL-13分泌,而在特应性皮炎中可减少IL-13分泌但差异不显著。同样在过敏性哮喘中La28可显著降低IL-13分泌,对IL-4分泌差异不显著,而在特应性皮炎中对IL-13分泌差异不显著,却对IL-4分泌显著降低。同一菌株对2种过敏性疾病表现出了不同的缓解效果,在免疫调节方面体现出了一定的菌株特异性。
综上所述,本研究发现嗜酸乳杆菌La28和植物乳杆菌LP45可特异性地降低Th2细胞介导的过敏性炎症,缓解特应性皮炎和哮喘症状,并具有菌株特异性,这为后期开发缓解过敏性疾病的微生态制剂,开展临床应用提供可能。
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