2022, Vol. 62
新城疫病毒抗肿瘤效应机制的研究现状
http://dx.doi.org/10.13343/j.cnki.wsxb.20210754
中国科学院微生物研究所，中国微生物学会
中国科学院微生物研究所，中国微生物学会
文章信息
- 陈琳琳, 兰金苹, 刘开扬. 2022
- CHEN Linlin, LAN Jinping, LIU Kaiyang.
- 新城疫病毒抗肿瘤效应机制的研究现状
- Anti-tumor mechanism of Newcastle disease virus: a review
- 微生物学报, 62(8): 2905-2915
- Acta Microbiologica Sinica, 62(8): 2905-2915
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文章历史
- 收稿日期：2021-12-07
- 修回日期：2022-02-27
- 网络出版日期：2022-03-11
引用本文 |
陈琳琳, 兰金苹, 刘开扬. 新城疫病毒抗肿瘤效应机制的研究现状[J]. 微生物学报, 2022, 62(8): 2905-2915.
Chen Linlin, Lan Jinping, Liu Kaiyang. Anti-tumor mechanism of Newcastle disease virus: a review[J]. Acta Microbiologica Sinica, 2022, 62(8): 2905-2915.
新城疫病毒抗肿瘤效应机制的研究现状
河北北方学院生命科学研究中心, 河北 张家口 075000
摘要：溶瘤病毒疗法是一种重要的抗癌手段。经研究，新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)是一种非常有效的溶瘤病毒(oncolytic virus，OV)，它能选择性杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响。本文从NDV诱导肿瘤细胞发生凋亡、自噬、抑制细胞代谢、刺激机体免疫反应和诱导肿瘤细胞发生核糖体应激反应等方面综述了新城疫病毒的抗肿瘤效应机制，并着重探讨了NDV通过诱导核糖体压力应激反应调控肿瘤细胞翻译系统并诱导细胞发生凋亡的具体机制，旨在为今后NDV抗肿瘤作用的深入研究及靶向治疗癌症提供更加扎实丰富的理论基础。
关键词：新城疫病毒 核糖体 应激 蛋白翻译
Anti-tumor mechanism of Newcastle disease virus: a review
Life Science Research Center of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei, China
Abstract: Oncolytic virus (OV) therapy is an important anticancer means. Newcastle disease virus (NDV) displays effective oncolytic activity in many tumor types, which kills tumor cells in a selective way without being toxic to normal cells. In this paper, we reviewed the anti-tumor mechanisms of NDV from the aspects of inducing apoptosis and autophagy of tumor cells, inhibiting cell metabolism, stimulating immune response, and triggering ribosomal stress response in tumor cells, particularly the specific mechanism of inducing ribosomal stress response to regulate the translation system of tumor cells and trigger cell apoptosis. This review is expected to lay a solid theoretical foundation for in-depth research on the anti-tumor effect of NDV and targeted therapy of cancer in the future.
Keywords:
Newcastle disease virus ribosome stress protein translation
癌症是当前世界范围内导致死亡最主要的原因之一，近年来，随着医药科技的不断发展，各种放、化疗药物不断涌入市场，但都不能从根本上治疗癌症[1]，而溶瘤病毒疗法成为目前治疗癌症的新选择。新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)于1926年在全球首次被发现，属于副粘病毒科、禽腮腺炎病毒属，其减毒疫苗株作为重要的溶瘤病毒治疗肿瘤[2]。NDV在引起肿瘤细胞发生应激反应的同时，核糖体合成受阻或功能受到抑制而导致细胞内稳态受到破坏，进而抑制细胞蛋白翻译，促进病毒蛋白表达[3]。因此，了解NDV对核糖体翻译系统的调控有助于人们对其抗肿瘤机制的研究，为今后溶瘤病毒疗法治疗癌症提供更加扎实丰富的理论基础。本文从NDV诱导肿瘤细胞发生凋亡、自噬、抑制细胞代谢、刺激机体免疫反应、诱导肿瘤细胞发生核糖体应激反应等方面阐述了NDV抗肿瘤作用机制的最新研究进展。
1 NDV的溶瘤机制 1.1 NDV诱导肿瘤细胞发生凋亡NDV是一种有效的溶瘤病毒，它能够选择性杀伤肿瘤细胞从而发挥抗肿瘤作用。NDV主要通过外源性和内源性2种途径来诱导肿瘤细胞发生凋亡。NDV感染肿瘤细胞后可诱导外周单个核细胞释放IFN-α、TNF-α等抗肿瘤效应分子，激活NF-κB信号通路，导致肿瘤细胞凋亡，触发外源性途径诱导细胞凋亡[4]。NDV感染HeLa细胞后，NF-κB通路的激活和TNF-α/TRAIL的上调导致caspase 8激活，Bid裂解为tBid，将凋亡信号途径传递到线粒体并介导内源性细胞凋亡。另一方面，RIP1被证实为NDV感染期间调节细胞凋亡和坏死性凋亡的中心信号蛋白，RIP1不仅在D324被caspase 8裂解为RIP1-N和RIP1-C促进细胞凋亡，而且能通过RIP1向应激颗粒(stress granules，SGs)募集磷酸化MLKL来破坏宿主防御性坏死性凋亡[5]。刘开扬等研究证实，NDV F3株通过抑制HER2表达促进胃癌细胞发生凋亡，同时引起线粒体应激，导致结构被破坏，Na+-K+-ATP酶活性降低，线粒体膜电位及细胞色素C显著下降[6–7]。
1.2 NDV诱导肿瘤细胞发生自噬细胞自噬是细胞自我降解的过程。NDV感染肿瘤细胞早期，自噬反应有益于其复制和存活，但在感染后期能够诱导肿瘤细胞大量死亡。该现象说明自噬可以进一步增强NDV的抗肿瘤作用。NDV感染细胞后，P62依赖性线粒体自噬过程的诱导，导致NDV感染时受损线粒体的消除、细胞色素C释放减少，从而抑制肿瘤细胞的过早消除[8]。IRE1-JNK信号通路起到内质网应激开关的重要作用。Bu等发现重组新城疫病毒LaSota株表达的狂犬病毒糖蛋白(RL-RVG)从ATF-6通路、肌醇需要酶1 (IRE1)、PKR-like内质网蛋白激酶(PERK)等方面诱导胃癌细胞自噬和凋亡[9]。Yan等利用重组NDV (rl-IFN-λ1)感染胃癌细胞，发现其能够激活内质网，诱导细胞凋亡和自噬[10]。
1.3 NDV通过抑制细胞代谢杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞的新陈代谢依赖于糖酵解，即使是在有氧条件下，肿瘤细胞仍继续依赖糖酵解而不是氧化磷酸化，这需要大量葡萄糖来产生能量并支持代谢功能(即Warburg效应)。因此，靶向肿瘤细胞代谢是抑制肿瘤细胞进展的一种有前景的策略。Al-Shammari等研究发现，将2-脱氧葡萄糖(2-DG)和NDV联合使用，通过抑制糖酵解和GAPDH降低来有效抗击乳腺癌[11]。Al-Ziaydi等使用D-甘露庚酮糖(一种特定的己糖激酶抑制剂)能抑制糖酵解以增强新城疫病毒的抗肿瘤作用，其中对糖酵解的产物、丙酮酸、ATP和酸度明显抑制[12]。
1.4 NDV刺激肿瘤细胞发生免疫反应NDV作为一种免疫原性物质，诱导细胞产生干扰素和白细胞介素等多种细胞因子，激活肿瘤微环境的免疫反应状态，提高机体免疫应答，抑制肿瘤细胞增殖[13]。McAusland等发现硫酸氧钒与NDV联用时显著增加了肿瘤微环境中的NK细胞的数量和激活状态[14]。另外，含有感染NDV的肿瘤细胞裂解物的树突状细胞通过促进T细胞增殖并分泌IFN-γ和IL-2触发有效的抗肿瘤免疫反应[15]。Schwaiger等发现，NDV通过激活NK细胞和T细胞特异性抗肿瘤免疫反应，发挥细胞毒作用以抑制胰腺癌[16]。与此同时，NDV还能够诱导细胞免疫原性死亡(ICD)，释放危险相关分子(DAMP)，从而抑制肿瘤增殖[17]。NDV预先存在的免疫力同样也可以增强其抗肿瘤效果[18]。NDV与检查点抑制剂(PD1或CTLA4靶向单克隆抗体)相结合时，能在黑色素瘤小鼠模型中产生更好的完全肿瘤消退率和远隔效应，是一种更有效的抗肿瘤手段[19]。
2 NDV诱导肿瘤细胞核糖体发生应激反应核糖体在受到外界因素(病毒感染、化疗药物放线菌素D、紫外照射、低氧和饥饿)刺激时，细胞内核糖体合成受阻或功能受到抑制而导致细胞内稳态受到破坏，这种情况称为核糖体应激。表现为：核仁体积变小；RNA聚合酶介导的rRNA合成受抑；核糖体应激相关的核仁定位蛋白从核仁转移到核质或胞质；细胞周期受阻[20–21]。近年来，病毒感染能引起非膜性细胞器-核糖体发生应激，已经成为研究热点，从此角度去治疗癌症已成为一种前景性治疗方法。NDV通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路诱导G0/G1期细胞周期停滞，从而使NDV增殖[22]。NDV感染细胞后激活PEKR/ eIF2α级联反应并抑制宿主细胞的蛋白翻译，病毒蛋白NP水平升高，NP在G1期同步细胞中表达水平高于G0期、G2期或M期同步细胞，这一结果表明细胞周期的G0/G1期可能有利于病毒复制。另外，CHOP蛋白过表达导致细胞周期蛋白cyclin D1表达显著降低，CHOP蛋白敲除导致细胞周期蛋白cyclin E降低，二者的下游分子Rb蛋白磷酸化大量减少，从而抑制细胞周期从G0/G1期过渡到S期的进程，G0/G1期阻滞升高。以上结果均证实NDV诱导核糖体发生应激反应。
3 NDV诱导肿瘤细胞核糖体应激机制 3.1 NDV诱导宿主细胞形成经典应激颗粒以促进病毒复制 3.1.1 SGs的形成机制当真核细胞受到热休克、氧化性应激、亚砷酸盐或病毒感染等外界环境刺激时，能够迅速终止蛋白翻译，导致多聚核糖体解离，在细胞中形成的致密颗粒聚集体即为SGs[23]。Gaete-Argel等证实，亚碲酸盐促进SGs的组装，以响应氧化应激和DNA损伤，揭示了由核应激颗粒组装介导的细胞应激的机制[24]。SGs通常包含40S核糖体亚基、翻译因子起始集(eIF2、2B、3、4A、4E、4G)和RNA结合蛋白，如T细胞胞内抗原-1 (T-cell intracellular antigen 1，TIA-1)、TIA-1相关蛋白(TIA1-related protein，TIAR)、Ras-GTP SH3区域结合蛋白(G3BP)[25]。TIA-1、TIAR和G3BP经常在细胞核周围呈点状聚集，因此把这是3个蛋白看作是SGs形成的标志[26]。
根据SGs的形成条件将SGs的形成机制分为2种：真核翻译起始因子2α (eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)依赖型和非依赖型。在eIF2α依赖型中，蛋白激酶R (protein kinase R，PKR)、细胞内的PKR样内质网激酶(PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PKER)、蛋白激酶(general control non repressed 2，GCN2)和血红素调节抑制激酶(heme-regulated inhibitor kinase，HRI) 4种蛋白激酶在受到不同的外界刺激后被相应激活，激活后磷酸化eIF2α，降低eIF2α/GTP/tRNAiMet三元复合物的可用性和形成，促进SGs形成[27–28]。Blázquez等研究发现，乌苏图病毒(Usutu virus，USUV)感染逃避了细胞应激反应，从而削弱了用HRI激活剂ArsNa治疗诱导的eIF2α磷酸化和SGs组装[29]。此外，eIF2α导致G3BP1去磷酸化，使G3BP1多聚化后形成SGs[30–31]。另一种非依赖eIF2α的机制中，通过抑制真核翻译起始因子eIF4A、eIF4G和eIF4E使翻译受抑，翻译起始因子受抑失活后可直接诱导SGs形成，该过程与eIF2α无关[32]。
3.1.2 病毒反馈调节SGs形成SGs可影响病毒复制过程，而病毒亦可通过与SGs蛋白组分的相互作用，反馈调节SGs的形成，主要有3种机制：病毒对PKR-eIF2α通路的调控，如呼吸道合胞病毒(单股负链RNA病毒)感染宿主细胞后诱导eIF2α磷酸化，进而形成SGs[33]；病毒对SGs核心蛋白的“挟持”[34]；病毒对SGs组分的切割，如脊髓灰质炎病毒在感染早期，通过破坏eIF4F复合物来诱导SGs的形成，并且该过程依赖于宿主的转录，在感染后期，该病毒能降解与SGs有关的蛋白，抑制SGs中翻译起始因子、mRNA结合蛋白和mRNA的加入，而不调节TIA-1和TIAR的聚集能力，导致形成的SGs逐渐减少[35]。
3.1.3 SGs的抗病毒反应对细胞而言，SGs提供了一种固有的拮抗病毒的机制，具有潜在的抗病毒功能。在病毒感染不诱导SGs的情况下，越来越多的证据表明，SGs形成和病毒传播之间呈负相关。如日本脑炎病毒通过病毒核心蛋白和caprin-1之间的相互作用抑制SGs的形成[36]；SGs通过结合与负链RNA互补的3′茎环来螯合黄病毒RNA复制所需的TIA-1和TIAR[37]。
3.1.4 SGs在NDV复制中的作用SGs就是病毒与细胞相互争夺的一个武器，NDV感染会触发SGs的稳定形成，只有NDV感染的细胞中能够检测到SGs的存在[37]，SGs的标志物TIA-1、G3BP1、小核糖体蛋白rpS6、翻译起始因子eIF4E和eIF4G均有共定位，说明NDV诱导的SGs为经典SGs[38]。如图 1所示，NDV依赖于PKR/eIF2α通路诱导SGs形成。NDV感染宿主细胞后，蛋白激酶R (PKR)会被双链RNA激活，激活的PKR进一步磷酸化eIF2α，eIF2α磷酸化通过降低三元复合物eIF2α/GTP/tRNAiMet的水平招募SGs形成复合物[39]。SGs的蛋白标志物G3BP、TIA-1及病毒NP蛋白有共定位现象，这表明NDV不但可以诱导SGs形成，还能招募NP蛋白到SGs中。SGs形成关键因素TIA-1和TIAR的敲低能够显著抑制NDV蛋白的表达及病毒释放，并且能够同时导致细胞总蛋白的翻译水平上升。因此，可认为TIA-1和TIAR通过操纵细胞的蛋白翻译来调节NDV复制，NDV诱导SGs形成以降低总蛋白翻译水平。
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| 图 1 NDV诱导肿瘤细胞核糖体应激机制模型图 Figure 1 Model diagram of NDV-induced tumor cell ribosomal stress mechanism. |
此外，通过使用诺考达唑处理细胞，观察到明显的微管解聚，但SGs的形成不受影响。细胞松弛素D处理细胞后，发现微丝解聚，SGs同样没有影响。同时，二者的施用既不影响PKR/eIF2α的磷酸化，也不影响全局蛋白质的形成。这些结果揭示了NDV感染后微管破坏导致SGs的形成[36]。金燕和谢晓娟等实验表明，NDV F3抑制肺癌细胞和宫颈癌细胞的增殖、侵袭、迁移，诱导细胞凋亡，其机制可能与微丝骨架相关的RhoA/ROCK通路有关[40–41]。
3.2 NDV对肿瘤细胞真核翻译起始复合体的调控作用 3.2.1 NDV通过eIF2α介导翻译起始复合体eIF4FNDV感染细胞后诱导eIF4F的磷酸化并激活宿主的真核翻译系统的过程主要由eIF2α介导。真核翻译复合体(eukaryotic translation initiation factor 4F，eIF4F)由帽结合蛋白(eIF4E)、支架蛋白(eIF4G)、DETD-box RNA解旋酶(eIF4A) 3个部分组成。eIF4E能与mRNA 5′帽子结构结合，该环节是翻译起始的核心；eIF4A是依赖RNA的酶，能使mRNA 5′非翻译区(UTR)的二级结构解旋，使40S核糖体亚基更好地附着并扫描起始密码子；而eIF4G是一种分子衔接蛋白，主要负责核糖体的附着，不但可以与eIF4E和eIF4A结合，还可以通过蛋白之间相互作用的方式成为连接mRNA与核糖体亚基之间的桥梁。eIF2α是真核翻译起始的负调控因子，eIF2α在Ser 51的磷酸化会损害三元复合物中GTP交换GDP，导致全局蛋白质合成急剧抑制。许多病毒在感染期间靶向eIF4F，以通过不同的策略促进自身复制。在NDV感染期间，PI3K/Akt/mTOR通路的下游效应分子eIF4E和4E-BP1被激活，诱导4E-BP1过磷酸化以促进eIF4F的装配。肠道病毒和杯状病毒可以编码裂解eIF4G以抑制依赖帽翻译的蛋白酶[42]。水泡性口炎病毒和脊髓灰质炎病毒会诱导4E-BP1的去磷酸化以阻止eIF4E并限制eIF4F的形成[43]。抑制宿主帽依赖性翻译并不能阻止病毒mRNA翻译，因为许多RNA病毒在5′非翻译区包含一个内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site，IRES)，可指导帽非依赖性翻译。
3.2.2 NDV通过PI3K/Akt/mTOR通路调控翻译起始复合体eIF4FPI3K/Akt/mTOR通路经常在各种人类癌症中激活，在细胞增殖、生长、代谢重编程、侵袭转移、抑制细胞自噬和衰老等方面发挥重要作用。据报道，血根碱可能通过调节PI3K/Akt/mTOR通路在上皮性卵巢癌细胞中表现出抗肿瘤作用，抑制细胞侵袭、迁移，促进细胞凋亡，且该通路能够随着氨基酸剥夺长度的增加而被激活，从而抑制eIFG2表达，进一步降低自噬相关基因转录，抑制自噬细胞死亡[44–45]。一线化疗药物紫杉醇的获得性耐药是导致非小细胞癌症患者化疗失败的主要因素，而NDV在治疗肺癌方面有巨大潜力，它通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路在肺癌细胞中触发自噬，从而促进肿瘤细胞发生自噬[46]。如图 1所示，NDV感染后激活PI3K/Akt/mTOR通路，诱导eIF4G和4E-BP1发生磷酸化，4E-BP1过磷酸化解离出足够的eIF4E，从而促进eIF4F复合体的形成并增强其翻译起始活性，保证病毒mRNA的顺利翻译。另外，NDV使rpS6活化，其作为40S核糖体小亚基成分可以特异性地促进mRNA的翻译，从而在一定程度上促进病毒蛋白翻译过程，进一步诱导细胞凋亡和自噬发生。抑制PI3K信号会增加4E-BP1的数量并随后阻止eIF4F组装，从而抑制NDV感染细胞中病毒mRNA的翻译[47]。
3.2.3 NDV通过MAPK通路调控翻译起始复合体eIF4F促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路在基因表达调控和细胞有丝分裂、新陈代谢和凋亡等功能活动中发挥重要调节作用。据报道，基孔肯雅病毒感染细胞后会导致p38 MAPK磷酸化显著降低，促进细胞自噬，抑制病毒复制[48]。p38 MAPK通路参与免疫和炎症的调节，p38通路激活翻译起始的MNK1/eIF4E途径调节IFNγ分泌[49]。在前列腺癌中，Ras MAPK通路调节eIF4E，该因子在雷帕霉素激活的机制靶标上与eIF4G结合，并被丝裂原活化蛋白激酶相互作用蛋白激酶磷酸化[50]。NDV感染会激活p38 MAPK和MNK1 (图 1)，调节蛋白的修饰和eIF4E的磷酸化状态，靶向eIF4F，促进病毒复制，抑制蛋白翻译，最终导致细胞发生凋亡。eIF4E磷酸化可能控制翻译以启动新转录的NDV病毒mRNA，而不是直接操纵NDV感染。NDV感染诱导的Mnk1信号通路激活不仅起到了eIF4E磷酸化的作用，而且还起到了维持4E-BP1磷酸化和病毒蛋白合成的作用，以响应雷帕霉素处理。Ch'ng等实验证实，p38 MAPK磷酸化发生在NDV诱导的NF-κB激活的上游，推测p38 MAPK/NF-κB/IκBα通路参与NDV感染和肾癌细胞凋亡[51]。同时，Jiang等报道重组新城疫溶瘤病毒使甲状腺癌细胞中的p38 MAPK通路激活，caspase3和ADP-核糖聚合酶裂解上调[52]，最后发挥其溶瘤作用促进细胞发生凋亡反应。
3.2.4 NDV核蛋白(NP)通过与eIF4F互作来调节翻译过程病毒蛋白通过与eIF4F相互作用来招募其进行病毒mRNA的翻译。比如，杯状病毒的病毒基因末端结合蛋白(viral protein genome- linked，VPg)可以与eIF4E和eIF3相互作用，从而促进核糖体与病毒mRNA的结合[53]。流感病毒的NS1蛋白能够通过与eIF4G之间的作用将eIF4F招募至病毒mRNA周围，选择性地促进病毒mRNA翻译[54]。此外，由于NS1蛋白与eIF4G之间的亲和力较强，可以抑制宿主mRNA与eIF4F相互作用，造成宿主蛋白合成的暂停。与此同时，NDV也能通过其自身编码的NP蛋白调节翻译系统来促进病毒复制。如图 1所示，NDV感染肿瘤细胞后，其自身编码的NP蛋白被招募到eIF4F中，与eIF4E在病毒复制的区域相互作用，同时降低eIF4E用于细胞mRNA翻译的可用性，促进病毒mRNA的翻译，抑制宿主蛋白合成。Zhan等通过免疫共沉淀和GST pull down实验发现，NP蛋白与eIF4F存在相互作用，免疫荧光染色也证实eIF4E与NP蛋白存在共定位现象，这些结果证实了NDV通过NP蛋白与eIF4F互作来促进病毒复制[47]。另一方面，Liu等对NDV HBNU/LSRC/F3株进行了全基因组测序，并与其他NDV序列进行了比较，结果表明该毒株属于Ⅱ类基因-新城疫病毒Ⅸ型组[55]。随后高翠等实验证明，NDV弱毒株HBNU/ LSRC/F3可有效抑制食管癌细胞增殖，虽略低于中等毒力Mukteswar株，但远高于弱毒力株LaSota[56]。李冠华等又对其HN蛋白进行了生物信息学分析，并证明了HN蛋白具有一定的抗肿瘤作用[57–58]。
4 总结与展望肿瘤是威胁人类生命健康的难治疾病，尽管过去几十年采用了积极的治疗方法，但患者的治愈率仍较低。溶瘤病毒是具有巨大潜力的新型癌症治疗方法之一。NDV在临床研究中被证实为最具潜力的溶瘤病毒之一。NDV能够通过诱导肿瘤细胞发生凋亡、自噬、抑制细胞代谢、触发一系列免疫反应等机制发挥其溶瘤作用。不仅如此，NDV还能够触发核糖体发生应激反应，造成肿瘤细胞周期发生停滞，核仁定位分子发生移位。对细胞而言，核糖体发生应激反应的同时，会产生拮抗机制，如SGs。NDV诱导宿主形成经典的SGs以促进病毒复制。NDV侵染肿瘤细胞后通过激活PI3K/Akt/mTOR和p38MAPK/Mnk1通路诱导eIF4E磷酸化并促进eIF4F复合体的形成，保证病毒mRNA的顺利翻译。
溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中选择性复制，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的效果。NDV虽然能诱导肿瘤细胞发生凋亡与自噬等反应，但对人类正常细胞几乎无影响，从而减轻了治疗的不良反应。成功的病毒治疗需要患者的肿瘤细胞对病毒敏感。因此，开发预测肿瘤是否对特定病毒敏感的快速方便的体外测定是非常必要的。肿瘤细胞是否允许产生感染性副粘病毒颗粒取决于细胞表面是否存在特定的病毒受体，干扰素信号通路的失活和细胞凋亡反应，病毒融合蛋白加工所需的蛋白水解酶的表达3个方面[59]。与此同时，尽管对NDV进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，但仍需进一步改进肿瘤特异性靶向治疗以提高其肿瘤治疗指数。其中一项临床试验在加拿大和美国的多个研究中心进行，涉及到100多位癌症患者，NDV静脉给药后表明大剂量使用相当安全[59]。另一项临床试验在德国进行，50名患者的Ⅲ期临床试验，评估使用含有感染NDV的自体肿瘤细胞疫苗进行特异性免疫的效果，发现NDV治疗提高了10年生存率[59]。
虽然溶瘤病毒疗法具有非常广阔的前景，但提高这种治疗方法的疗效和特异性也是一个重大挑战。多项研究证明，溶瘤病毒治疗与化疗、放疗、免疫检查点阻断等新颖的治疗方式联合具有协同抗肿瘤作用。因此，可以将提高溶瘤病毒疗效作为研究重点，主要包括增强病毒破坏肿瘤细胞的能力、优化病毒向肿瘤的传递和转移等方面。
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