微生物学通报  2020, Vol. 47 Issue (2): 594−605
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冠状病毒(coronavirus，CoV)可侵害动物范围广泛，包括家畜家禽和宠物如马、牛、猪、狗、猫、鸟类等，主要感染上呼吸道和胃肠道，多发于冬春季节，呼吸道感染引起类似感冒的发热、呼吸道炎症的症状，消化道感染导致呕吐、腹泻、脱水消瘦等症状；严重急性呼吸综合征病毒(severe acute respiratory syndromes，SARS-CoV)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(middle east respiratory syndrome-related coronavirus，MERS-CoV)等对人具有高感染率和高死亡率[1-5]。近年来，猪传染性胃肠炎病毒(transmissible gastroenteritis virus，TGEV)、猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus，PEDV)、禽传染性支气管炎病毒(infectious bronchitis virus，IBV)等肆虐全球，给各国畜牧业造成重大的经济损失，引起世界各国的高度关注[6-8]。本文整理归纳了冠状病毒与其感染细胞凋亡影响的文献，阐述了冠状病毒诱导或抑制细胞凋亡的信号途径、作用机制，以期对冠状病毒与宿主细胞之间的相互作用关系有更深层次的理解，为冠状病毒的致病机理、预防控制提供参考依据。
冠状病毒感染人或动物体的病理机制非常复杂，被冠状病毒感染的细胞通过细胞凋亡抑制病原的复制、繁殖和扩散传播，了解冠状病毒诱导的细胞凋亡机制有助于研究病毒与侵染细胞之间的相互作用关系，进一步了解病毒产生的各种蛋白在侵染细胞、诱导细胞凋亡过程中的具体作用及细胞产生的相应的免疫应答或凋亡反应，有利于研究并制定防控冠状病毒侵染的有效措施。
1 冠状病毒分类及特征冠状病毒(coronavirus，CoV)属尼多病毒目(nidovirals)冠状病毒科(coronaviridae)，主要分为α、β、γ和δ属冠状病毒4个属，α属冠状病毒主要包括人冠状病毒229E (human coronavirus 229E)、人冠状病毒NL63 (human coronavirus NL63)、PEDV、TGEV和犬冠状病毒(canine coronavirus，CCoV)等；β属冠状病毒主要包括SARS-CoV、MERS-CoV等；γ属冠状病毒以IBV为主；δ属冠状病毒主要包括鸟类冠状病毒和猪δ冠状病毒(porcine deltacoronavirus，PDCoV)[9-10]。
各种属的冠状病毒具有类似的基因组成(图 1)[11-14]，其基因组为单股正义RNA病毒，通常大小为27−31 kb，5′UTR具有帽子结构，3′UTR具有Poly A结构，5′端编码2个大的复合蛋白ORF1a、ORF1b，占据全基因组的2/3，剩余1/3靠近3′端的基因组主要编码结构蛋白。这些结构蛋白包括纤突蛋白(spike，S)、膜蛋白(membrane，M)、核蛋白(nucleocapsid，N)、包膜蛋白(envelop，E)；S蛋白是一种糖蛋白，PEDV的S蛋白分为S1和S2两个结构域，S1蛋白的C端结构域(C-terminal domain，CTD)与细胞膜上的氨基肽酶N (aminopeptidase N，APN)相互作用，我们实验室成功表达、纯化的PEDV S1蛋白具有好的抗原免疫原性[15]，我们还运用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)技术和免疫沉淀技术，筛选出被PEDV侵染的细胞蛋白中翻译起始因子3l (eukaryotic initiation factor 3l，eIF3l)和细胞周期蛋白(cell division cycle 42，CDC42)与PEDV M蛋白相互作用[16]；在冠状病毒结构蛋白基因中分散着数量不等的辅助蛋白基因，如α冠状病毒属PEDV只编码一个辅助蛋白ORF3，β属SARS-CoV则编码8个辅助蛋白：ORF 3a、3b、6、7a、7b、8a、8b和9b[11, 17]；另外对PEDV的辅助蛋白ORF3的研究也取得了显著进展，运用实验室建立的反向遗传操作技术拯救出携带不同orf3基因和orf3基因缺失的重组PEDV，通过免疫组化实验证明ORF3蛋白对侵染的Vero细胞增殖具有促进作用[18]。
机体受到病毒感染后，免疫系统会产生一系列的应答反应，以清除入侵病毒，细胞凋亡也是细胞对抗感染的一种策略，大部分的冠状病毒在宿主体内能诱导细胞凋亡，感染SARS-CoV的Vero细胞24 h即可检测到染色体DNA断裂片段，SARS-CoV感染者的Bcl-2下调、Bax上升、Caspase-3被激活，显示Caspase和线粒体凋亡信号途径；TGEV诱导Caspase依赖的外在凋亡途径也诱导DNA裂解片段化和线粒体转膜蛋白变化的内在凋亡；MERS-CoV、IBV激活侵染细胞内在和外在凋亡信号途径，当细胞出现明显病变时，大多数细胞已经核质凝缩或形成凋亡小体，显微镜下可见凋亡细胞胞质凝缩和细胞膜融合、染色质凝集并附在核膜周边，最后核断裂、染色质脱落，形成膜包凋亡小体，被机体清除[19-24]。
动物冠状病毒的预防研究开展比较多，也取得了很好的进展，如PEDV、TGEV以及IBV的商品化疫苗已经使用了很多年。但是动物冠状病毒治疗方面无特效方法，对冠状病毒诱导细胞凋亡的研究将有助于防控方法和药物的研究。
2 冠状病毒诱导细胞凋亡途径引起细胞凋亡的途径主要有外在凋亡途径和内在凋亡途径。外在凋亡途径是通过凋亡刺激物刺激细胞膜上的死亡受体，使其激活，从而激活半胱天冬酶(caspase)级联凋亡信号途径，Caspase级联信号在Caspase-8/-10激活后分为两条路径，一条激活下游执行Caspase-3/-7最后切割DNA修复酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)，使PARP丧失修复DNA的功能，引起细胞凋亡；另一条路径是活化的Caspase-8/-10还可以作用Bcl-2家族中的促凋亡因子Bit，被激活的tBit通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡[25-27]。内在凋亡途径主要分为内质网应激诱导细胞凋亡途径和线粒体诱导细胞凋亡途径两种。内质网途径则是由于内质网受到细胞内稳态失衡、未折叠或错误折叠蛋白等应激而产生未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，过度的UPR则会诱导细胞凋亡，UPR主要通过3种感应蛋白被激活：R样蛋白激酶内质网激酶(protein kinase R like endoplasmic reticulum kinase，PERK)、激活转录因子6 (activating transcription factor 6，ATF6)和肌醇需要蛋白1 (inositol-requiring protein-1，IRE1)，这3种蛋白中PERK最先被激活，其次为ATF6，IRE1最后被激活[28-30]。线粒体凋亡途径主要由细胞质内的凋亡诱导物激活线粒体促凋亡因子，破坏线粒体外膜的完整性，释放细胞色素c (cytochrome c，Cyt c)、凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor，AIF)等凋亡相关蛋白，诱导细胞凋亡[31]。
2.1 冠状病毒通过外在途径诱导侵染细胞凋亡细胞外在凋亡途径是由细胞膜上的死亡受体受凋亡刺激物诱导后被激活启动，Fas/CD95是细胞膜上主要的死亡受体，是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor，TNF-R)中的成员之一，TNF-R超家族成员包括：Fas/CD95、Fas-相关死亡域蛋白(fas-associated death domain protein，FADD)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)、Fas配体(FasL)、核因子-κB配体受体激活剂(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)等。Fas/CD95等死亡受体被刺激物激活后，与其配体，即连接蛋白FADD、FasL等的死亡结构域(death domain，DD)结合，使Fas/CD95聚集为三聚体，在细胞质内与其配体形成死亡诱导信号复合体(death- inducing signaling complex，DISC)，DISC激活Caspase级联信号途径中的起始caspase-8或caspase-10，引起由Caspase级联信号途径诱导的细胞凋亡[32-33]。
许多冠状病毒的S蛋白能诱导激活细胞膜死亡受体Fas/CD95，病毒感染细胞后，如α冠状病毒PEDV和其它冠状病毒TGEV、IBV、CCoV、SARS和MERS的S1蛋白都能被Fas/CD95胞外域识别[34]，使Fas/CD95聚集为三聚体，在细胞质内与其配体FasL形成DISC，招募caspase-8或-10原酶转移到细胞表面，激活caspase-8/-10，触发caspase级联凋亡反应，即直接激活效应Caspase-3，或者激活细胞质线粒体凋亡调节因子Bcl-2家族促凋亡因子Bid，使其活化为tBid，然后激活下游的促凋亡因子Bax，Bax作用于线粒体外膜，破坏线粒体外膜的完整性，使线粒体外膜渗透化(mitochodrial outer membrane permeabilisation，MOMP)，使线粒体内的Cyt c、Apaf-1释放到细胞质内，与Caspase-9结合成三聚体，激活Caspase-9，级联激活Caspase-3或Caspase-7，激活后的Caspase-3/-7进入细胞核，降解DNA修复酶PARP，干扰细胞受损DNA的修复功能，使DNA片段化，形成凋亡小体，PEDV感染Vero、Vero-E6和Marc-145等体外细胞凋亡，表现为细胞表现圆缩、细胞融合、膜空泡化、合胞体形成和表观凋亡，最终导致细胞死亡[33, 35] (图 2)。
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| 图 2 冠状病毒诱导外在细胞凋亡途径 Figure 2 Extrinsic apoptotic pathway induced by coronavirus |
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γ冠状病毒IBV、CCoV也能通过细胞膜上的死亡受体，引起Caspase依赖的外在途径凋亡，表现为染色体浓缩、DNA裂解片段化、Caspase-3活化和DNA修复酶PARP降解[36-38]。
2.2 冠状病毒通过内在途径诱导侵染细胞凋亡冠状病毒侵染细胞后，病毒在细胞内复制，产生大量的蛋白，病毒的结构蛋白S、M、E蛋白和一些辅助蛋白如ORF3定位于内质网上，这些病毒蛋白质的折叠和修饰增加了内质网的工作量，造成细胞内质网未折叠蛋白应答(unfolded protein response，UPR)。在内质网应激的早期阶段，UPR使内质网分子伴侣重链结合蛋白(heavy-chain binding protein，Bip)与感应蛋白PERK、ATF6和IRE1分离，游离的PERK和IRE1各自聚合为二聚体，然后自身磷酸化而激活，激活的PERK/PKR具有磷酸化翻译起始因子2α (eukaryotic initiator factor 2α，eIF2α)亚基上丝氨酸51 (Ser51)的功能，抑制eIF2α翻译起始循环中GDP/GTP的交换，破坏43S起始复合物的形成，从而阻滞mRNA的翻译和蛋白合成，但是磷酸化的eIF2α (p-eIF2α)可通过增强激活转录因子4 (activating transcription factor 4，ATF4) mRNA的翻译上调，使ATF4的表达持续上调[28-29, 39]；双链RNA蛋白激酶(protein kinase R，PKR)被病毒的双链RNA激活后也能磷酸化eIF2α，上调ATF4的表达，进入PKR-eIF2α-ATF4途径；另一个翻译起始因子eIF3对蛋白的合成没有影响，但是与eIF2α等多种翻译起始因子结合，作为翻译起始因子复合物的支架，eIF3l具有募集mRNA的作用[40-41]。PEDV M蛋白可以与细胞的翻译起始因子eIF3l相互作用，暗示着M蛋白可能还可以从翻译起始阶段影响细胞的蛋白翻译或者凋亡；ATF4能诱导ATF3基因及生长阻滞和DNA损伤诱导基因153 (growth arrest and DNA damage-inducible gene 153，GADD153)的表达，GADD153即CHOP蛋白(C/EBP homology protein)，是一个促细胞凋亡蛋白，CHOP/GADD153通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和诱导释放内质网中的Ca2+到细胞质，诱导细胞凋亡[42]。IRE1发生自磷酸化后可以招募胞浆调节蛋白(TRAF-2)，间接招募并激活c-JunN端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，促进细胞凋亡，JNK通路在感染禽冠状病毒感染性支气管炎病毒(IBV)的细胞中被激活，MAPK激酶7 (MAPK kinase 7，MKK7)与IBV感染诱导的JNK激活有关；同时，磷酸化的IRE1其核酸酶活性被激活，对其底物mRNA进行剪切，翻译转录因子X盒结合蛋白1 (X-box binding protein 1，XBP1)，XBP1可以乙酰化而被激活为XBP1s，XBP1s入核激活下游转录因子缓解内质网应激，当UPR持续存在时，XBP1s可以形成二聚体被降解，诱导细胞凋亡；另外，IRE1也可激活Caspase-12，通过Caspase途径诱导细胞凋亡，但是冠状病毒对Caspase-12无影响[43-45]。除了内质网凋亡途径，冠状病毒还可以引起线粒体内在凋亡途径，内质网应激时其稳态环被破坏，内质网内的Ca2+释放到胞液中，然后进入线粒体中，影响线粒体及凋亡蛋白Bcl-2家族的活性[43]，所以内质网凋亡途径和线粒体凋亡途径并不是完全独立。
线粒体凋亡途径主要由细胞质内的凋亡诱导物激活线粒体促凋亡因子，正常状态下线粒体内膜几乎是不透水的，可以维持产生ATP所必需的电化学梯度，线粒体外膜含有丰富的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)，线粒体膜间隙内的蛋白会被选择性地释放到细胞质中；被激活的促凋亡因子会破坏线粒体外膜的完整性，使线粒体内的Cyt c、凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor，AIF)、凋亡酶激活因子1 (apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1)等凋亡相关蛋白释放到细胞质中，Cyt c与Apaf-1及Pro-caspase-9形成三聚体激活caspase-9，通过caspase级联反应进入细胞核激活PARP，AIF则直接穿过核膜进入细胞核，降解细胞DNA，诱导细胞凋亡[46]。
当细胞被冠状病毒感染时，冠状病毒如SARS-CoV的M、N蛋白和3C样蛋白酶(3C-like protease，3CLpro)、TGEV的N蛋白、PEDV的N蛋白会引起细胞内Ca2+浓度升高，增加线粒体膜的通透性，均具有促凋亡功能，其中SARS-CoV M蛋白通过破坏磷酸肌醇激酶PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase 1)与蛋白激酶PKB/Akt (protein kinase B，PKB/Akt)的相互作用，降低PKB/Akt活性，减少磷酸化叉头转录因子1 (phosphorylated forkhead transcription factor 1，FKHRL1)和凋亡信号调节激酶(apoptosis signal- regulating kinase，ASK)，激活caspase 8和9，细胞内游离脂肪酸浓度上升、钙浓度上升，当Ca2+浓度超过正常阈值时，通过线粒体膜孔的形成引起线粒体肿胀，或者增加线粒体膜的通透性，Bcl-2家族中促凋亡蛋白(Bak、Bax、Bad、Bik、Bid等)浓度上升，线粒体外膜结构被破坏，当线粒体的外膜被损坏后，位于线粒体内膜上的AIF被钙依赖性钙蛋白酶(calcium-dependent calpain protease)裂解释放到细胞质，在核定位信号(nuclear localization signal，NLS)介导下，AIF进入细胞核中，被裂解激活后的AIF具有切割DNA的功能，使细胞DNA片段化，促使细胞凋亡[47-51]。同时，Bax等促凋亡因子可以激活caspase介导的细胞凋亡途径，即破坏线粒体外膜的完整性，诱导MOMP，线粒体膜间隙中促细胞凋亡因子如Apaf-1、Cyt c、Smac/DIABLO (direct IAP binding protein with low pI)和凋亡蛋白调控因子(second mitochondria-derived activator of caspases，Smac)、HtrA2/Omi从线粒体内膜腔中释放出来，线粒体膜电位出现去极化，释放到细胞质中的Apaf-1与Cyt c和Caspase-9聚合成凋亡体，引发Caspase级联反应，激活Caspase-3，被裂解激活后的Caspase-3穿过核膜进入细胞核，激活DNA修复酶PARP，PARP被裂解；另外，线粒体释放的Smac与凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)调控蛋白中的BIR序列结构特异性结合，即与IAPs特异结合，解除IAPs对Caspase的活性抑制，Caspase-3使DNA修复酶PARP裂解，使得细胞核浓缩、片段化，促进细胞凋亡[17, 52-54] (图 3)。
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| 图 3 冠状病毒引起的细胞内在凋亡途径 Figure 3 Intrinsic apoptotic pathway induced by coronavirus |
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冠状病毒对NF-κB信号途径的作用并不是直接的，而是通过拮抗干扰素信号途径或上调Smad7等细胞因子来抑制NF-κB信号途径，抑制细胞生长途径，促使细胞凋亡。NF-κB的受体也在细胞膜外，所以这也是一种外在凋亡信号途径，但是具体机制有待进一步探索研究。
细胞感染冠状病毒后，通过与细胞膜上的Toll样受体等相互作用，激活细胞先天免疫产生干扰素(interferon，IFN)，激活细胞JAK信号转导子和转录信号级联激活子，刺激被感染细胞和免疫系统中未感染细胞干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)转录，ISGs作用入侵的病原体或调节先天免疫和适应性免疫反应，IFN和ISG在免疫系统中不仅起抑制病原体传播作用，还参与不平衡免疫应答或过度炎症反应导致的组织损伤和障碍的修复过程，具有抗病毒、免疫调节和抗炎症反应[55]；反过来，病毒抑制干扰素等免疫因子的表达以抵抗细胞的免疫反应，当ISGs不足以限制病毒的复制时，细胞只能通过致死被感染的细胞来阻断病毒的传播和再感染。在人海马神经细胞中，α干扰素通过激活STAT1增加干扰素刺激基因15 (ISG 15)、泛素特异性肽酶18 (USP 18)和白细胞介素-6 (IL-6)的表达，促进细胞凋亡，具体机制可能与水通道蛋白4 (aquaporin 4)的下调有关[56-57]。冠状病毒的一些非结构蛋白，如α冠状病毒PEDV NSP1和NSP3，其中NSP1是pp1a和pp1a/b多聚蛋白N端第一个裂解产物，NSP3编码的木瓜样蛋白(papain-like protein，PLP)与NSP1、NSP3是Ⅲ型干扰素拮抗剂，抑制IRF1介导的干扰素活性，从而诱导被感染细胞凋亡[58-62]；γ冠状病毒的IBV ORF3a由sgmRNA3多顺反子编码，IBV ORF3a对病毒复制是非必需的，但是具有抑制宿主Ⅰ型干扰素产生的作用，冠状病毒通过拮抗干扰素抑制了NF-κB的转录翻译表达，使病毒逃逸机体天然免疫防御屏障[62-63]，促进细胞凋亡。另外，在感染了PEDV的Vero细胞中，细胞p53蛋白表达上调，p53在细胞周期G1/S和G2/M中检测基因组的完整性，p53上升使细胞周期停滞于G0/G1期，即细胞离开细胞周期，阻滞进入S期，从而进行细胞受损DNA复制前和有丝分裂前的修复，然而高浓度的p53只会增加细胞DNA的受损程度，同时p53是NF-κB的抑制剂，抑制NF-κB信号途径[64-67]，促进细胞进入凋亡程序。MERS-CoV则可以通过上调Smad7和成纤维细胞生长因子2 (fibroblast growth factor 2，FGF2)的表达量以抑制NF-κB和TGFβ生长信号途径，促使侵染细胞发生凋亡，但是具体的作用蛋白未见报道[68]。
3 冠状病毒抑制侵染细胞凋亡作用冠状病毒侵染细胞，病毒蛋白与细胞凋亡相关受体结合，诱导细胞凋亡发生，细胞面临被瓦解的威胁，假如细胞凋亡发生在病毒复制前，病毒的繁殖传播就会被中断，所以冠状病毒在入侵细胞后，病毒要争取足够的时间进行基因复制蛋白合成，繁殖新一代病毒。冠状病毒的一些蛋白具有抗细胞凋亡作用，如位于内质网的病毒E蛋白和木瓜样蛋白酶(papain-like proteases，PLPs)具有抑制宿主细胞凋亡发生的作用。
PEDV E蛋白对肠上皮细胞的生长、细胞周期、Cyclin A的表达没有影响，但是会诱导产生细胞内质网应激，激活NF-κB，NF-κB负责上调IL-8和BCL-2，Bcl-2与促细胞凋亡蛋白竞争性结合，抑制Bik/Nbk/Blk、Bid、Bad、Bax的激活，促进细胞存活，从而抑制细胞凋亡发生[68-71]；SARS-CoV的E蛋白能抑制由病毒其它蛋白引起的UPR，E蛋白能够抑制内质网应激引起的内质网Ca2+浓度的不平衡，而且抑制N-糖基化导致的错误折叠或未折叠蛋白在内质网的积累，抑制UPR应激转导信号传感器中的IRE1-XBP1，而不是PERK/PKR-eIF2α-ATF4-CHOP/GADD135和ATF6通路，抑制SARS-CoV诱导的细胞凋亡，在细胞感染病毒的情况下，E蛋白限制了细胞的凋亡，有利于病毒的复制产生及传播扩散[44, 71]。
冠状病毒PLPs是先天免疫反应的抑制因子，SARS-CoV的PLPs具有降解p53的作用，在感染早期，p53激活Irf9和Irf7基因，诱导干扰素的产生；到感染晚期，PLP2通过细胞癌蛋白MDM2介导的p53泛素化和核输出，降低p53的稳定性和转录活性，从而抑制p53介导的细胞抗病毒作用和细胞凋亡，细胞的增殖失去控制，确保病毒在被侵染的细胞中繁殖[72]。
4 总结综上所述，大量数据表明冠状病毒的S蛋白具有结合细胞膜上死亡受体的作用，诱导细胞外在凋亡信号途径；病毒入侵细胞后，在细胞质中翻译产生的S、M蛋白聚集在内质网膜上，引起内质网应激，持续的UPR促进细胞诱导内质网途径的内在细胞凋亡，同时M和N蛋白通过激活Caspase-8、Caspase-9诱导线粒体途径的细胞凋亡，内质网凋亡过程中，释放的Ca2+增加内质网和线粒体膜的渗透性，促进细胞凋亡；一些冠状病毒的非结构蛋白和辅助蛋白通过拮抗干扰素的先天免疫应答诱导细胞凋亡。
通过外在途径凋亡的信号途径在细胞质中可以通过激活一系列Caspase级联信号传递入核诱导细胞凋亡，也可以通过线粒体凋亡信号传递诱导细胞凋亡；另外，内质网应激后诱导产生的内在凋亡信号途径和通过线粒体诱导凋亡信号途径相互之间并不是独立存在的，而是相互交叉、相互影响。
冠状病毒的同一种蛋白既可以在内质网途径中起诱导凋亡作用，也可以在线粒体途径中起诱导凋亡作用，或者在Caspase级联凋亡信号途径中起诱导凋亡作用，这说明了冠状病毒引起的细胞凋亡信号途径的多样性、广泛性、交叉性和网络状样复杂性，与侵染细胞相互作用的蛋白也比较繁多。但是冠状病毒抑制侵染细胞凋亡信号途径的蛋白截至目前发表的只有E蛋白和PLPs蛋白两种，说明冠状病毒侵染细胞后，在细胞存活或死亡的十字路口，诱导细胞凋亡是主流结果(表 1)。
| 蛋白 Proteins |
促凋亡作用 Pro-apoptotic effect |
抑制凋亡作用 Anti-apoptotic effect |
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| 外在凋亡途径 Extrinsic apoptotic pathway |
内在凋亡途径 Intrinsic apoptotic pathway |
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| S | PEDV, TGEV, IBV, CCoV, SARS-CoV, MERS-CoV[34] | SARS-CoV[39] | – |
| M | – | SARS-CoV[47-48], IBV[43] | – |
| N | – | SARS-CoV[48], PEDV[17], TEGV[50] | – |
| 3CLpro | PEDV[62] | SARS-CoV[49] | – |
| NSP1, NSP3 | PEDV[59] | – | – |
| ORF3a | IBV[65] | – | – |
| E | – | – | PEDV[69], SARS-CoV[71] |
| PLPs | SARS-CoV[72] | – | SARS-CoV[72] |
| Note: −: No data. | |||
α、β、γ冠状病毒中感染人类和动物的几种主要病毒的S、M、N及3CLpro蛋白对感染细胞都具有促进凋亡的作用，促凋亡的途径可以通过外在促凋亡途径，也可以通过破坏线粒体膜结构的内在促凋亡途径，另外还可以通过抑制干扰素迫使感染细胞发生凋亡。
相对地，SARS-CoV、PEDV病毒的E蛋白及SARS-CoV PLPs蛋白具有抑制感染细胞凋亡的功能，促进细胞存活，让病毒有时间在宿主细胞内完成病毒的转录翻译和组装；冠状病毒具有既促进细胞凋亡又抑制细胞凋亡的双重作用，典型地表现了细胞在受到病毒感染后，细胞与病毒之间的一场“殊死搏斗”，当细胞生存环境遭受病毒不可逆转的破坏时，细胞不得不启动凋亡机制，阻止病毒的复制、传播和扩散；另一方面，对病毒而言，病毒为了争取足够的时间进行复制、组装和传播扩散代代相传，需要抑制细胞过早地进入凋亡程序，“生”与“死”的关键，取决于病毒蛋白与细胞周期、免疫和凋亡因子之间的平衡状态。
冠状病毒存在多种血清型，有抗原变异，通过单一疫苗进行预防免疫比较困难，目前还没有特异和有效的治疗措施，了解病毒及其蛋白在细胞内的感染凋亡或抗凋亡作用机制及途径，通过靶向蛋白表达，诱导细胞凋亡，抑制病毒的复制，以达到控制病毒的感染和传播的目的。比如SARS-CoV、PEDV的S蛋白，在细胞内和细胞膜上分别可以通过细胞膜死亡受体和内质网应激启动细胞凋亡信号途径，诱导被感染细胞凋亡，从而阻断病毒的释放和传播，作为控制冠状病毒的一种方法，值得深入、具体、详细地研究和实践。
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表1(Table 1)
